成纤维细胞生长因子(FGF)家族|茁彩生物
2024-08-12
成纤维细胞生长因子FGF（Fibroblast Growth Factors，FGFs）最初是以其成纤维细胞的有丝分裂能力命名的。FGF及其受体在动物界高度保守。在哺乳动物中，FGF家族包括23种多肽，它们调节多种细胞的迁移、增殖、分化、存活、代谢活动和神经功能。
FGF家族至少有20个成员，命名为FGF-1到FGF-20，但酸性FGF和碱性FGF是FGF-1和FGF-2的常用名称，而角质形成细胞生长因子（KGF）是FGF-7的常用名称。酸性FGF（aFGF）和碱性FGF（bFGF）是FGF的原型成员，因其等电点不同而得名。它们在氨基酸序列上有55%的同源性，大小相似。基于系统发育分析，FGFs可分为七个亚家族。也有研究提出存在8个FGF家族，FGF3形成一个单独的“家族”，只有一个成员。
成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维胞生长因子的5个FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9亚科，内泌的成纤维细胞生长因子的一个FGF19亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个FGF11亚科。
目前已鉴定出四种由独立基因编码的FGFRs，分别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFRs属于酪氨酸激酶受体，通过硫酸乙酰肝素或Klotho依赖性途径介导FGFs的信号转导。另外，还有FGFR家族的第五个成员FGFR样1（FGFRL1），与一些分泌型FGFs结合。
FGF/FGFR信号传导在器官发育、代谢和疾病中的主要作用：
FGF/FGFR信号通路几乎参与所有器官的发育，如肺、心脏、泌尿系统、大脑、骨骼、肌肉和皮肤，以及血管生成和淋巴管生成。比如胚胎发育时期的骨骼发育，FGF8/FGFR2b之间的相互作用和FGF10/FGFR1c的相互作用对骨骼生长必不可少。此外，FGF/FGFR对组织修复、再生和炎症反应也有重要作用，例如FGF2在调节血管生成和血管重塑方面具有多种功能。内分泌型FGFs通过调节肾、肝、脑、肠和脂肪组织在代谢中发挥关键作用。相关研究结果确立了FGF1/PDE4通路作为胰岛素抑制脂解的替代通路，并确定了FGF1作为一个新的脂肪酸稳态调节因子，是治疗2型糖尿病的一种潜在靶点。FGF/FGFR信号轴功能失调可导致多种疾病，如遗传病(先天性颅缝早闭症和侏儒综合征)、癌症、慢性阻塞性肺病、慢性肾脏疾病等。其中，FGF23被作为一种新的评估心血管疾病风险的候选生物标志物。实验数据表明，FGF23通过特异性心肌FGFR激活，作为心肌肥厚发育、心脏纤维化和心脏功能障碍的直接中介。因此，FGF-23/FGFR通路可能是降低FGF-23对心血管系统有害影响的治疗靶点。同样的，在治疗癌症的研究中，由于基因扩增、激活突变和致癌融合，肿瘤中也经常发生FGF/FGFR信号网络异常，因此开发靶向FGF/ FGFR的治疗癌症是治疗的临床研究重点之一。