癌症作为严重危害人类健康的三大疾病之一，目前主要依靠多种疗法的联合应用进行治疗，尚缺乏有效的早期检测肿瘤的方法及治疗药物。黏蛋白1（MUC1）与肿瘤的发生和发展有密切关系，其在肿瘤中的特异表达使其可用于肿瘤的诊断和生物学治疗。
MU1（CD227)是粘蛋白家族（Mucins）的一员，是一种高度糖化的跨膜粘蛋白，位于上皮细胞的管腔表面，保护它们免受极端因素的影响。在癌细胞中，MUC1表达上调，蛋白质结构、糖基化水平和空间分布发生改变。上调的MUC1参与了多种信号通路的调节，并在肿瘤细胞代谢、细胞凋亡、上皮间质转化和转移中发挥重要作用。MUC1糖基化不足导致新的抗原表位的暴露，这些表位可作为治疗和诊断的特异性靶点。
MUC1结构与表达
MUC1基因位于染色体1q22上，由7个外显子和6个内含子组成，编码MUCIN家族中的I型跨膜蛋白。通过选择性剪接，MUC1可以形成多种异构体，目前已鉴定出70多种，主要包括MUC1/A、MUC1/B、MUC1/C、MUC1/D、MUC1/X、MUC1/Y等。在正常细胞中，MUC1以极性分布分布在上皮细胞的管腔表面，而在肿瘤细胞中，MUC1的分布失去了其极性。
MUC1异构体示意图
MUC1合成后，由于空间应力作用，被水解成两个多肽片段：MUC1-C和MUC1-N，其通过共价键相连。MUC1-C包括胞外区(MUC1-C/ED)、跨膜区(MUC1-C/TMD)和胞内区(MUC1-C/CD)。MUC1-C/ED是EGFR和其他受体激酶的识别位点。MUC1-C/TMD帮助MUC1锚定在细胞膜上，并将信息从细胞外传递到细胞内。MUC1-C/CD具有多个磷酸化位点和胞内蛋白结合位点，在细胞信号转导中发挥重要作用。
MUC1-N包含多个可变数目的串联重复序列(PDTRPAPGSTAP PAHGVTSA)(VNTR)。VNTR形成的多肽骨架为糖基化提供了支架。肽骨架含有一个富含Pro(P)、Thr(T)和Ser(S)的PTS区域，糖链主要通过O-糖苷键与肽骨架上的Ser/Thr相连。在正常细胞中，糖基化隐藏了免疫优势多肽表位，而癌细胞中异常的MUC1糖基化导致免疫优势多肽表位暴露。此外，在肿瘤细胞中，MUC1-N/MUC1-C复合体的破坏导致MUC1-N的脱落和MUC1-C的激活。血液中的游离MUC1-N可以中和MUC1治疗性抗体，使它们无效。
MUC1在多种肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌，并与预后不良有关。MUC1在正常组织和肿瘤中扮演着完全不同的角色。在正常组织中，正常糖基化的MUC1在上皮细胞表面形成一种保护性屏障，保护它们免受极端环境的影响。在癌细胞中，MUC1异常高表达，异常糖基化改变了细胞内的定位，通过许多信号通路参与多种细胞活动的调节。
MUC1在肿瘤细胞中的作用
新陈代谢的转化已成为癌细胞的特征之一。癌细胞对新陈代谢进行重新编程，以维持其能量需求并适应恶劣的肿瘤微环境，同时为强劲的增殖创造条件。MUC1在肿瘤代谢重编程中起重要作用，包括葡萄糖代谢、脂肪代谢、核苷酸代谢、嘧啶代谢和谷氨酰胺代谢。
MUC1在肿瘤代谢重编程中的作用
MUC1通过调节HIF-1a的表达帮助肿瘤细胞在低氧条件下存活和增殖。研究发现，MUC1通过调节HIF-1a调节癌细胞的代谢重编程，增加癌细胞中葡萄糖的摄取和有氧糖酵解，导致肿瘤进展。在子宫内膜癌中，AGR2通过MUC1/HIF-1a途径诱导糖酵解关键基因(LDHA、PGK1、HK2和ENO1)的表达，增加细胞对葡萄糖的摄取和乳酸的产生，从而促进肿瘤进展。此外，MUC1增强TIGAR的表达，从而促进糖酵解中间产物分流到戊糖磷酸途径。代谢旁路碳流的增加促进了肿瘤细胞的合成代谢。
脂代谢紊乱也是癌症最显著的代谢变化之一。癌细胞利用脂类代谢获得能量，促进合成代谢，增加恶性表型。MUC-1通过上调胆固醇和脂肪代谢酶相关基因的转录使得tamoxifen耐药。
细胞凋亡是一种受基因控制的正常细胞死亡，在细胞对环境的适应和维持动态平衡方面发挥着重要作用。MUC1可抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡。
MUC1抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡
死亡受体超家族的激活诱导了caspase-8的激活，从而引发了一种凋亡反应。MUC1-CD通过直接与caspase-8 p18片段结合并阻止caspase-8募集到死亡诱导信号复合体来抑制细胞凋亡。在化疗药物应激条件下，miR-551b通过抑制过氧化氢酶的表达导致细胞内ROS积聚。累积的ROS促进MUC1的过度表达，而MUC1促进EGFR介导的涉及Akt/c-Flip/COX-2的细胞生存级联的激活并抑制细胞凋亡。此外，MUC1通过激活HCT116中的JNK1抑制顺铂诱导的细胞凋亡。MUC1和STAT1之间的相互作用通过JAK/STAT信号通路驱动IFITM1在芳香酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中过表达，并抑制雌激素诱导的细胞凋亡。