偏头痛生物标志物---CGRP|茁彩生物

降钙素基因相关肽（CGRP）是一个由37个氨基酸组成的神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统，在心血管系统主要存在于支配心血管感觉或自主神经末梢中，为中枢和外周神经系统的重要递质。其生物活性是通过与特异性受体结合后，激活腺苷酸环化酶使细胞内cAMP增高，经第二信使cAMP的中介而产生生物效应。具有很强的血管扩张、心肌正性变力与变时作用，参与血糖的调节并能抑制脂质过氧化，保护多种组织细胞。

 CGRP有α-CGRP和β-CGRP两种形式，分别由11号染色体的两个不同的基因编码。CALC A基因可以通过选择性剪接表达降钙素或α-CGRP，而β-CGRP是由CALC B基因转录的。

CGRP的生物活性及合成、释放

CGRP由 37个氨基酸组成，分子量3 786 . 91，它与降钙素基因同源，由2800个碱基对组成，其中含有5个内含子和6个外显子。由降钙素基因转录的RNA，最先在神经组织翻录成128个氨基酸组成的CGRP而发挥其生物效应。人和鼠的CGRP有α和β两种基因，两者具有类似的生物活性，氨基酸组成仅在第3、22、25位有所不同。研究发现 CGRP广泛分布于中枢及外周神经系统，在脊髓背根神经节 ( dorsal root ganglion，DRG)、三叉神经节内初级小型感觉神经元、脊髓和脑干的投射纤维中密度较高，其中 α- CGRP主要分布于中枢神经系统 ，而β- CGRP则主要位于周围神经系统。CGRP释放的机制尚未完全清楚，内毒素、吗啡硫酸盐、睾丸酮和神经生长因子可促进CGRP基因表达，1，25-二羟骨化醇可抑制其表达。此外，年龄、细胞分化程度与基因表达调控也密切相关。辣椒素是常被用来诱导CGRP释放的物质，甲状腺素、多种理化因素及炎症介质等均可诱发神经末梢释放CGRP。雄激素、ACTH、乙酰胆碱和阿片肽则可抑制此过程。神经末梢内钙离子的积聚，细胞内cAMP/cGMP第二信使系统，可能也包括PKC系统均部分介导CGRP释放的调节，有研究发现 CGRP从神经末梢释放后还可经神经末梢再吸收。CGRP 活性的调节主要靠中性内肽酶等神经肽酶的降解。

CGRP与疼痛调节

疼痛的脊髓机制不论在神经形态学、神经生理学和神经化学方面都处于重要的地位，因此，在漫长的疼痛研究过程 中始终引人注 目。现已探明，疼痛信号在进人高位神经中枢以前已在脊髓受到调控，即对疼痛信息的量、性质和时速进行调节、转换或控制。脊髓的这种功能主要集中在脊髓背角，脊髓背角是躯体和内脏传人的第一个释站及传人输出相互作用的重要场所。组织损伤能导致长时间的脊髓背角神经功能改变，这种变化反过来又影响感觉神经元对疼痛的反应，背角神经元活动的增强来源于外周组织感受器引起的神经反射增强，这些变化是由有活性的神经元的可塑性介导的。国外研究认为C-纤维神经肤和兴奋性氨基酸递质在这种变化和反应中发挥重要作用。

在脊髓以上水平与疼痛的关系

在脊髓以上水平 ， CGRP及其受体出现在多个与痛觉密切相关的脑区 ，比如中脑导水管周围灰质 ( PAG)、 伏核(NAc)、 杏仁核等。Pecile等最早发现大鼠脑室内注射CGRP有镇痛效应。此后，在小鼠福尔马林模型上也取得相似结果。有研究报道 ，中脑导水管周围灰质内注射CGRP可剂量依赖地增加大鼠因热及机械刺激引起的缩爪反射的潜伏期，说明CGRP在脑内有镇痛作用。CGRP在PAG中的镇痛作用，是通过 PAG到脊髓的下行痛觉抑制通路 ，激活脊髓内的阿片肽系统 (尤其是μ型阿片受体 )发挥镇痛作用。

CGRP与神经性、炎症性及肿瘤性疼痛

美国明尼苏达州的Honore等建立炎症性、神经性及肿瘤性疼痛的鼠科动物模型，观察到后肢注射弗氏佐剂的小鼠脊髓P物质、CGRP、蛋白激酶Cγ及P物质受体均明显增加；坐骨神经横断或L5脊髓结扎小鼠脊髓和初级传人神经元的P物质、CGRP显著减少，而神经肽Y则增加；股骨注射溶骨性肉瘤细胞的小鼠在脊髓和初级传入神经元均未测到P物质、CGRP含量的变化，仅观察到星形胶质细胞和强啡肽免疫反应神经元增生。

CGRP与偏头痛及三叉神经痛

近年来研究发现CGRP在偏头痛的发病中亦是一种重要诱因，来源于三叉神经的感觉纤维对脑血管的支配是头痛的结构基础，而CGRP和P物质是这些纤维中主要的两种神经肽。有学者通过对偏头痛发作前驱期的观察发现，三叉感觉神经的激活引起了脑脊膜血管系统的神经源性炎症，这一过程是由其释放CGRP所介导，伴有血浆外渗、血管扩张和肥大细胞脱颗粒等，进一步研究发现偏头痛发作时伴有颈静脉血浆CGRP水平的升高。偏头痛不发作时血浆CGRP水平仍升高，提示偏头痛患者存在长期或永久性异常的神经血管调节机制。我们可以推测CGRP的释放可能参与机体对外环境有害的物理、化学刺激的防御反应，它可能通过增加粘膜血流量等多种反应对抗组织损伤，从而在机体的正常生理稳态调节和某些疾病时机体的代偿和失代偿反应中起重要作用。如果CGRP能神经纤维功能丧失，将减弱组织的抗损伤能力，从而成为诱发疾病产生的原因之一。

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